Hoàng đế Frederick II, người mà ông đã có những quan hệ tốt nói rằng mình đã mất đi tình bằng hữu của một hồng y và kiếm được mối thù ghét của một Giáo hoàng. Hoàng đế bắt đầu những cuộc thương thuyết để chấm dứt sự tuyệt thông và sự xung đột đã kéo dài từ Grêgôriô IX.

Những mối xung đột giữa ông với Frederick II đã không dàn xếp được và mùa hè năm 1244, Innocnent đã rút lui vào thành phố Gêné rồi sang Lyon. Ông triệu tập Công đồng Chung XIII. LYON (Conciles cuméniques de) Công đồng này nhằm nhất là hạ bệ hoàng đế Frederick II là người xâm phạm đến những quyền lợi của Giáo hội Rôma.

Cả Đế quốc La Đức đứng lên chống lại, Frederick II thua trận, nên buồn bã ngã bệnh chết. Thần quyền chính trị một lần nữa được củng cố. Tuy nhiên quyền Giáo hoàng cũng giảm bớt dần như quyền Hoàng đế vào cuối thế kỷ XIII. Sau khi Frédéric II chết, Giáo hoàng đã quay trở về Rôma năm 1253.

Cuộc chống lại hoàng đế Frederick II đã đưa ông đến chỗ nhấn mạnh về sự viên mãn quyền bính của Giáo hoàng là vị đại diện Chúa Kitô, về quyền tài phán phổ quát, kể cả việc trần thế.

Cuối triều Giáo hoàng, ông đã dành phần còn lại của cuộc đời để đấu tranh chống lại Manfred de Hohenstaufen, con hoang của Frédéric II, người đã được các thành phố và những người quý tộc ủng hộ làm người kế vị hợp pháp của vương quốc Silicia.